生物工艺领域发展趋势调研
本文节选自《Top Trends in Biomanufacturing》，详细内容，请参考原文。
面对持续的大流行、不断增长的管线和可能的产能危机，生物工艺行业正在努力平衡其优先事项。根据BioPlan Associates的第17次年度报告和生物制药产能和生产调查，以下是值得关注的一些关键问题。调查包括来自33个国家的130个生物工艺组织和合同制造组织(CMO)决策者的反馈，以及来自150个生物工艺行业供应商的反馈。
行业将继续增长
生物制药行业及其生物工艺部门的发展是健康的，并将继续扩大收入、广度、重要性和多样性。全球生物制药销售额已接近3亿美元，并以每年约12%的速度增长，支持生物工艺市场(供应和服务)以相当的年增长率增长。生物工艺设备新增资本投资预算平均增长8.7%。
调查显示，一些关键领域的发展前景乐观。生物制品的前景正在改善。每个产品领域通常包括较小的市场，如孤儿药产品和个性化产品。世界主要市场(特别是亚洲)的生物工艺设施正在扩大。这一领域除了仍在扩大的细胞和基因治疗领域外，还包括即将上线的一波COVID-19和其它大流行及生物防御产品的设施。
受访者还预计，细胞和基因治疗工厂和产品(包括商业化生产)将有所增加。一次性使用系统的采用应该会增加，因为预计基于不锈钢设备的新建商业化规模工厂将会减少。预计将会有越来越多的模块化工厂和洁净室。良好生产规范(GMP)工厂的数量预计还将增加。
生物类似药（Biosimilar）、生物改良药（Biobetter）和生物仿制药（Biogeneric）将获得越来越大的市场份额。采用连续工艺，包括上游灌流和连续层析，在未来几年的商业化生产中应该会提高。正在开发和销售的多样化、新型产品的数量应该增加，包括细胞和基因疗法、抗体-药物偶联物和活性微生物疗法。自动化和数字系统将继续被应用到工艺设备中，包括过程自动化、监测和控制；数据记录和处理;过程分析技术(PAT)。最后，表达系统和先进的基因工程将得到改进，特别是随着越来越多的公司将会使用像CRISPR这样的工具。
行业将为应对大流行而进行调整
BioPlan Associates的一份白皮书回顾了生物工艺领域和生物制药行业是如何适应正在发生的大流行的。调整包括对员工和业务进行必要的变动，并更加关注确保稳健的供应链。研发和生产等关键活动也有所增加，以满足大流行期间的需求。业务一如既往地继续，没有重大的中断或变化，许多工厂增加了研发和/或生产活动。
COVID-19大流行带来的近期最关切问题。
图1显示了COVID-19大流行带来的、最常被提及的关切问题的调查结果。其中最严重的问题是“一次性使用系统（SUS）供应短缺和其它供应问题”，包括在需要时无法获得一次性使用产品的供应。“优先排序会造成伤害”是人们第二大关注的问题。这意味着几乎所有供应商和许多开发人员都在优先安排他们的订单和工作，并把与大流行和生物防御有关的工作推到前线。这种优先次序和预期的持续短缺(包括高纯度聚合物)的恶化将导致许多工厂需要更长的时间来等待供应商完成订单，特别是一次性使用产品的供应。
长期变化
随着生物制药行业为解决COVID-19大流行发挥作用，将出现重大的长期变化。主要的应对措施将是在全球范围内扩大生物制药研发和生产活动，包括前所未有地加大大流行和生物防御相关疫苗的研发和生产力度，每年提供数十亿剂COVID-19疫苗。对这些新活动的强调意味着生物制造商可能会将现有的生物工艺工作转移到其它工厂。例如，没有参与大流行病相关工作的较小的CMO面临着未来需求的增加，因为大流行病和生物防御项目由其它CMO承担。
开发商和供应商公司高管受访者提供了大流行对生物工艺领域主要的十大长期影响。这个列表包括对长期的、未来的影响的预期，例如：
更多的外包(70%的开发商受访者提到)
供应链的变化(60%的开发商受访者提到)，包括对与供应商关系和确保第二来源的担忧
更多的区域化(50%的开发商和45%的供应商提到)，是指在更多的国家增加生产设备(包括开发商和供应商) - 例如，一座美国工厂将供应美国市场，而中国和印度的工厂会支持自己的区域市场
一次性使用设备供应短缺(50%的开发商和35%的供应商提到)，其中包括当前一次性使用设备短缺的加剧
一次性使用系统制造能力的扩张(64%的供应商和30%的开发商提到)
增加资金(64%的供应商和20%的开发商提到)
不断提高的产量
生物制造的生产力，特别是上游滴度和下游产量(在较小程度上)继续递增。图2显示了过去几年在调查对象工厂中报告的大规模单克隆抗体(MAb)生产的平均滴度。请记住，20世纪80年代末至90年代初的滴度通常在100mg/L或低于当前平均滴度的10%。
商业化规模下的单克隆抗体平均滴度(g/L)。
今年的相关调查结果包括:
新的商业化规模单抗上游生物工艺的平均滴度为3.53 g/L，新的临床规模单抗上游生物工艺的平均滴度为3.96 g/L。
56.5%的人认为“提高生产滴度”是“对降低生物治疗产品的产品成本影响最大的”关键因素。
更少、更小的不锈钢生物反应器
BioPlan Associates预计，随着越来越多的一次性使用工厂的上线，新建的不锈钢生物反应器将会越来越少。安装和运行中的不锈钢生物反应器体积也将更小，它们的平均尺寸为3502 L，而2018年报告的数据为3694L。
受访者报告说他们的工厂有的>2000 L生物反应器的比例一直在下降。基本上，所有>2000 L生物反应器都可以假定为不锈钢。尽管需要所有的基础设施和资本投资成本，但在长期重复或不间断的商业化生产中，不锈钢生物工艺仍然被认为比一次性使用系统更具成本效益。
“后继”的更多产品和玩家
生物类似药的开发(以及在监管较少和不受监管的国际市场中的生物仿制药)导致新产品、利益相关者和工厂进入生物制药行业。生物仿制药/生物改良药目录（Biosimilar/Biobetter Pipeline Directory）报告了全球1099种生物类似药(包括生物仿制药)正在开发中或已上市，其中588种正在临床试验或已在一个或多个国家上市。全球有560多种生物改良药正在开发中，其中296种正在临床试验当中或已上市。全球有800多家公司参与了“二代”产品的开发，包括许多发达地区和发展中地区的新进入者。随着进入世界市场的同类生物药的竞争数量的增加，市场营销将变得更具竞争力(包括基于产品成本)。这迫使开发人员采用最有效和最灵活的生物工艺技术和设施。
细胞和基因疗法的“产能危机”
根据对从事细胞和基因治疗生物工艺的调查对象调查显示，高端治疗产能的分布不足。BioPlan预计，细胞和基因疗法的“产能危机”将进一步恶化，类似于21世纪初人们担心但却得以避免的主流生物工艺的危机。目前细胞和基因治疗的产能缺口估计为5倍或500%。因此，如果有可用的产能，将需要5倍的当前产能。这一缺口将在未来五年显著增加。尽管有许多新的细胞和基因治疗工厂和扩建项目，未来的短缺仍将继续。大多数开发商，包括领先的CMO，都在努力满足早期和中期临床产能的需求，但很少有开发商扩大了商业和GMP产能。
连续生物工艺“乐观主义”和“怀疑主义”
当被问及最需要的生物工艺创新时，受访者最常提到的是连续生物工艺的一些方面。“上游连续工艺和灌流”被44.2%的调查参与者提及。40%的受访者表示，他们预计他们的工厂将在2021年对“下游：连续纯化/层析”进行评估或测试。BioPlan预期大多数生物工艺工厂今年至少对部分连续工艺进行评估。
近三分之二的受访者预计，五年内将会有完全连续的商业生产工厂(而不是一个或几个连续的单元)。近60%的人预期灌流最终将被大多数生物工艺工厂采用。
然而，受访者对连续生物工艺也持有一定的怀疑态度。超过60%的人指出，实现真正的连续生物工艺需要多年的发展。当被问及对灌流的顾虑时，71.8%的受访者认为“工艺操作的复杂性”是最重要的，反映出灌流给生物工艺增加了相当大的机械、技术和监管的复杂性。采用和实现连续工艺的情况仍然不多。一些已经采用连续操作的工厂最多也只是一个或几个上、下游工艺单元形成连续，而且主要是灌流。这其中包括新近翻新的工厂和一些几十年来一直在使用灌流技术的工厂，特别是用于一些产品的商业化生产。BioPlan研究表明，只有5%到<10%的实验室规模以上生物反应器使用了灌流。补料分批生物反应器仍是行业的主流。
一次性使用系统（SUS）采用增加
SUS继续进入生物药生产，目前在商业化前规模(如临床和临床前)中占主导地位。超过80%的受访者报告大量使用了一次性使用生物工艺设备，84.3%报告使用了一次性使用生物反应器。这些SUS的采用表明，作为相同工艺线的一部分，一次性使用设备的应用范围更广。BioPlan估计，≥85%的商业化前(研发和临床)产品生产涉及大量基于SUS的生产。随着使用SUS开发的产品向临床规模和CGMP方向发展，SUS的产能和使用量将进一步增加。
招聘的挑战造成了显著的瓶颈
随着生物工艺行业的扩张，一些工厂将面临严重的招聘问题，特别是在再生医学等不断扩张的行业领域。我们要求受访者指出目前难以填补的职位(图3)。在25个选项中，下游工艺开发人员被认为是最难以填补的职位(39.5%的受访者，略低于2019年的45.1%)。其次被提及最多的是工艺开发人员(上游)和工艺工程师。其它领域的招聘问题明显减少，可能是因为一些公司已经成功地简化了流程，使它们更有效率、更自动化、更快、更便宜。这可以减轻已经减到最少的员工的压力。这些公司用更少或相同的资源做更多的事情。调查结果显示(与2019年的结果相比)，在一些领域，特别是工艺开发工程和运营领域，招聘困难的比例有所下降。
生物制药业务中存在招聘困难的领域。
总体而言，生物制药市场的稳步增长将受到员工需求的抑制。年复一年，仍然需要训练有素的生物工艺工作人员的专门知识。随着经验丰富的员工退休、对大流行性疫苗等新疗法的需求增加，以及中国等地区的市场继续增长，这个问题可能会恶化。因此，BioPlan Associates预计，技术熟练的员工会有很大的流动性，包括从一家公司“挖人”到另一家公司，这会对每家公司产生影响。
原文：R.A.rador, Top Trends in Biomanufacturing. BioProcess International, 2021, 19:1–2.
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